Duetact 6

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ATTENZIONE Duetact: Insufficienza cardiaca congestizia Avvio di Duetact nei pazienti con Heart Association con sede a New York (NYHA) Classe III o insufficienza cardiaca IV è controindicato vedi Controindicazioni (4) e avvertenze e precauzioni (5.1). Indicazioni e impiego per Duetact Duetact è indicato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico negli adulti con diabete mellito di tipo 2 che sono già trattati con un tiazolidinedione e sulfonilurea o che hanno un controllo glicemico inadeguato da solo un tiazolidinedione o una sulfonilurea da sola vedere Gli studi clinici (14). Importanti limitazioni di utilizzo Pioglitazone esercita il suo effetto ipoglicemizzante solo in presenza di insulina endogena. Duetact non deve essere usato per trattare il diabete di tipo 1 o chetoacidosi diabetica, poiché non sarebbe efficace in queste impostazioni. Usare cautela nei pazienti con malattie epatiche vedere avvertenze e precauzioni (5.5). Duetact DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE Raccomandazioni per tutti i pazienti Duetact devono essere prese una volta al giorno con il primo pasto principale. compresse Duetact sono disponibili come pioglitazone 30 mg più glimepiride 2 mg o 30 mg di pioglitazone più 4 mg di glimepiride. Se la terapia con un farmaco di associazione contenente pioglitazone e glimepiride si ritiene opportuno la dose iniziale raccomandata è: per i pazienti con disfunzione sistolica, la dose più bassa approvata di Duetact deve essere prescritto solo dopo la titolazione da 15 mg a 30 mg di pioglitazone è stato tollerato in modo sicuro. Dopo l'inizio della Duetact o con aumento della dose, monitorare i pazienti con cura per ipoglicemia e reazioni avverse correlate alla ritenzione di liquidi, come l'aumento di peso, edema, e segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia vedere l'avvertenza Boxed e avvertenze e precauzioni (5.7). test epatici (alanina e aspartato aminotransferasi sierica, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) devono essere ottenuti prima di iniziare Duetact. controllo periodico di routine dei test epatici durante il trattamento con Duetact non è raccomandato nei pazienti senza malattia epatica. I pazienti che hanno anomalie dei test di fegato prima di iniziare la Duetact o che si trovano ad avere test epatici anormali durante l'assunzione di Duetact dovrebbe essere gestito come descritto sotto Avvertenze e precauzioni vedere avvertenze e precauzioni (5.5) e Farmacologia Clinica (12.3). L'uso concomitante con un Secretagogue insulina o insulina Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente co-somministrato Duetact e un secretagogo insulina, la dose del secretagogo insulina deve essere ridotta. Se l'ipoglicemia si verifica in un paziente co-somministrato Duetact e insulina, la dose di insulina deve essere diminuita da 10 a 25. Ulteriori aggiustamenti per la dose di insulina deve essere individualizzato sulla base della risposta glicemica. L'uso concomitante con forte CYP2C8 inibitori co-somministrazione di pioglitazone e gemfibrozil, un forte inibitore del CYP2C8, aumenta l'esposizione pioglitazone di circa 3 volte. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno se usato in combinazione con gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 forti. Se gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 bisogno di co-somministrazione, i pazienti devono passare a singoli componenti del Duetact perché la dose minima di pioglitazone in Duetact supera i 15 mg vedere Interazioni con altri farmaci (7.1) e Farmacologia Clinica (12.3). L'uso concomitante con Colesevelam Quando colesevelam viene somministrato in concomitanza con glimepiride, la concentrazione plasmatica massima e l'esposizione totale a glimepiride è ridotta. Pertanto, Duetact deve essere somministrato almeno quattro ore prima di Colesevelam vedere Interazioni con altri farmaci (7,6) e Farmacologia Clinica (12.3). Forme di dosaggio e di forza sugli altri Controindicazioni uso in pazienti con storia nota di una reazione allergica ai derivati ​​sulfamidici. ) Avvertenze e precauzioni insufficienza cardiaca congestizia Pioglitazone, come altri tiazolidinedioni, può causare ritenzione idrica dose-dipendente se usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici ed è più comune quando Duetact è usato in combinazione con insulina. La ritenzione di liquidi può portare a o esacerbare l'insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia. Se l'insufficienza cardiaca congestizia si sviluppa, dovrebbe essere gestita secondo le norme vigenti di cura e di interruzione o riduzione della dose di Duetact devono essere considerati vedere Boxed Warning, controindicazioni (4) e le reazioni avverse (6.1). L'ipoglicemia Tutte le sulfoniluree, tra glimepiride, un componente di Duetact, può causare grave ipoglicemia vedere le reazioni avverse (6.1). La capacità dei pazienti di concentrazione e di reazione può essere compromessa a causa di ipoglicemia. Questi disturbi possono presentare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono di particolare importanza, come la guida o il funzionamento altre macchine. ipoglicemia grave può portare alla perdita di coscienza o convulsioni e produrre un deficit transitorio o permanente della funzione cerebrale o la morte. I pazienti devono essere istruiti a riconoscere e gestire l'ipoglicemia. Usare cautela quando si inizia e dosi crescenti Duetact in pazienti che possono essere predisposti alla ipoglicemia (ad esempio gli anziani, i pazienti con insufficienza renale, pazienti in altri farmaci antidiabetici). Debilitati o pazienti malnutriti e quelli con surrenale, dell'ipofisi, o insufficienza epatica sono particolarmente sensibili all'azione ipoglicemizzante dei farmaci ipoglicemizzanti. L'ipoglicemia è anche più probabile che si verifichi quando l'apporto calorico è carente, dopo l'esercizio fisico grave o prolungata, o quando l'alcol è ingerito. sintomi iniziali della ipoglicemia possono essere diverse o meno pronunciato nei pazienti con neuropatia autonomica, gli anziani, e nei pazienti che stanno assumendo beta-adrenergici o altri agenti simpaticolitici. Queste situazioni possono provocare ipoglicemia grave prima che il paziente è consapevole della ipoglicemia. Reazioni di ipersensibilità Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con glimepiride, un componente di Duetact, tra cui reazioni gravi come anafilassi, angioedema, e la sindrome di Stevens-Johnson. Se si sospetta una reazione di ipersensibilità, prontamente interrompere Duetact, indagare sulle altre cause potenziali per la reazione, e istituire un trattamento alternativo per il diabete. Potenziale aumento del rischio di mortalità cardiovascolare con sulfoniluree La somministrazione di farmaci ipoglicemizzanti orali stato segnalato per essere associate a un aumento della mortalità cardiovascolare, rispetto al trattamento con la sola dieta o la dieta più insulina. Questo avviso si basa sullo studio condotto dal gruppo di programmi dell'Università Diabetes (UGDP), a lungo termine, trial clinico prospettico progettato per valutare l'efficacia dei farmaci ipoglicemizzanti nel prevenire o ritardare le complicanze vascolari nei pazienti con non-insulino-dipendente diabete. Lo studio ha coinvolto 823 pazienti che sono stati assegnati in modo casuale a uno dei quattro gruppi di trattamento. UGDP riportato che i pazienti trattati per 5 a 8 anni con dieta più una dose fissa di tolbutamide (1,5 grammi al giorno) aveva un tasso di mortalità cardiovascolare circa 2,5 volte quella dei pazienti trattati con la sola dieta. Un aumento significativo della mortalità totale non è stata osservata, ma l'uso di tolbutamide è stato interrotto in base all'aumento della mortalità cardiovascolare, limitando così la possibilità per lo studio a mostrare un aumento della mortalità generale. Nonostante polemiche per quanto riguarda l'interpretazione di questi risultati, i risultati dello studio UGDP forniscono una base adeguata per questo avvertimento. Il paziente deve essere informato dei potenziali rischi e vantaggi di compresse glimepiride e di modi alternativi di terapia. Anche se solo un farmaco della classe sulfonilurea (tolbutamide) è stato incluso in questo studio, è prudente dal punto di vista della sicurezza di prendere in considerazione che questo avvertimento può applicarsi anche ad altri farmaci ipoglicemizzanti orali in questa classe, in considerazione delle loro somiglianze nel modo di azione e struttura chimica. Effetti epatici Ci segnalazioni post-marketing di insufficienza epatica fatale e non fatale nei pazienti che assumono pioglitazone, anche se i rapporti contengono informazioni sufficienti necessarie per stabilire la causa probabile. Non c'è stata alcuna evidenza di epatotossicità indotta da farmaci nel database degli studi clinici con pioglitazone controllato ad oggi vedere le reazioni avverse (6.1). I pazienti con diabete di tipo 2 possono avere una malattia del fegato grasso o malattia cardiaca con insufficienza cardiaca congestizia episodica, entrambi i quali possono causare anomalie dei test di fegato, e possono avere anche altre forme di malattie del fegato, molti dei quali possono essere trattati o gestiti. Pertanto, l'ottenimento di un pannello di test del fegato (alanina aminotransferasi ALT, AST aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e valutare il paziente è consigliato prima di iniziare la terapia Duetact. Nei pazienti con test di funzionalità epatica anormali, Duetact deve essere iniziata con cautela. Misurare test epatici tempestivamente nei pazienti che riferiscono sintomi che possono indicare danno epatico, tra cui la stanchezza, anoressia, disturbi addominali a destra in alto, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se il paziente si trova ad avere parametri di funzionalità epatica (ALT superiore a 3 volte il limite superiore del range di riferimento), il trattamento deve essere interrotto Duetact e di indagine fatto per stabilire la causa probabile. Duetact non deve essere ripresa in questi pazienti senza un'altra spiegazione per le anomalie dei test di fegato. I pazienti che hanno livelli sierici di ALT superiore a tre volte il range di riferimento con bilirubina totale sierica superiore a due volte il range di riferimento, senza eziologie alternative sono a rischio di grave danno epatico farmaco-indotta e non devono essere riavviati su Duetact. Per i pazienti con minori aumenti delle transaminasi siero o bilirubina e con un supplente causa probabile, il trattamento con Duetact può essere utilizzato con cautela. Urinaria vescica Tumori I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di carcinogenesi di due anni vedere non clinico Tossicologia (13.1). In due studi di 3 anni, in cui pioglitazone è stato confrontato con placebo o gliburide, c'erano 16/3656 (0,44) segnalazioni di cancro alla vescica nei pazienti che assumono pioglitazone rispetto a 5/3679 (0.14) in pazienti che non assumono pioglitazone. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio è stato meno di un anno, al momento della diagnosi di cancro alla vescica, ci sono stati sei (0,16) casi di pioglitazone e due (0,05) i casi trattati con placebo. Una relazione intermedia di cinque anni di uno studio in corso di 10 anni di osservazione di coorte ha trovato un aumento non significativo del rischio di cancro alla vescica nei soggetti mai esposti a pioglitazone, rispetto ai soggetti non esposti a pioglitazone (HR 1.2 95 CI 0.9 2.0). I risultati provvisori di questo studio suggeriscono che l'assunzione di pioglitazone più di 12 mesi ha aumentato il rischio relativo di sviluppare il cancro della vescica in un dato anno del 40 che equivale a un incremento assoluto di tre casi su 10.000 (da circa sette di 10.000 senza pioglitazone a circa 10 in 10.000 con pioglitazone). I dati sono insufficienti per determinare se pioglitazone è un promotore del tumore per i tumori della vescica urinaria. Di conseguenza, Duetact non deve essere usato in pazienti con carcinoma della vescica attiva e i benefici del controllo glicemico rispetto a rischi sconosciuti per la ricorrenza del cancro con Duetact dovrebbe essere considerata in pazienti con una precedente storia di cancro alla vescica. Edema In studi clinici controllati, l'edema è stata riportata più frequentemente nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo ed è dose-correlata vedere le reazioni avverse (6.1). Nell'esperienza post-marketing, sono stati ricevuti segnalazioni di nuova insorgenza o peggioramento di edema. Duetact deve essere usato con cautela nei pazienti con edema. Perché i tiazolidinedioni, incluso pioglitazone, possono causare ritenzione idrica, che può esacerbare o portare ad insufficienza cardiaca congestizia, Duetact deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca congestizia. I pazienti trattati con Duetact devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca congestizia vedere Boxed Warning, avvertenze e precauzioni (5.1). Informazioni Counseling paziente (17). Fratture PROactive (Prospective Pioglitazone Clinical Trial in eventi macrovascolari), 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e con una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N2605), forza-titolato fino a 45 mg al giorno o placebo (N2633) in aggiunta a standard di sicurezza. Durante un follow-up medio di 34,5 mesi, l'incidenza di fratture ossee nelle donne era di 5,1 (44/870) per pioglitazone rispetto a 2,5 (23/905) per il placebo. Questa differenza è stata osservata dopo il primo anno di trattamento e persiste durante il corso dello studio. La maggior parte delle fratture osservate nelle pazienti di sesso femminile erano fratture non-vertebrali, tra cui agli arti inferiori e dell'arto superiore distale. Nessun aumento nell'incidenza di fratture è stata osservata negli uomini trattati con pioglitazone (1,7) rispetto al placebo (2.1). Il rischio di fratture deve essere considerato nella cura dei pazienti, pazienti in particolare di sesso femminile, trattati con Duetact e l'attenzione dovrebbe essere data per valutare e mantenere la salute delle ossa secondo le norme vigenti di cura. Anemia emolitica sulfoniluree può causare anemia emolitica in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD). Perché Duetact contiene glimepiride, che appartiene alla classe delle sulfoniluree, usare cautela nei pazienti con deficit di G6PD e prendere in considerazione l'uso di un nonsulfonylurea alternativa. Ci sono anche segnalazioni post-marketing di anemia emolitica in pazienti trattati con glimepiride che non hanno conosciuto deficit di G6PD vedere le reazioni avverse (6.2). Edema maculare edema maculare è stata riportata in esperienza post-marketing nei pazienti diabetici che assumevano pioglitazone o un'altra tiazolidinedione. Alcuni pazienti presentati con visione offuscata o diminuzione dell'acuità visiva, ma altri sono stati diagnosticati in esame oftalmologico di routine. La maggior parte dei pazienti avevano edema periferico al momento di edema maculare è stata diagnosticata. Alcuni pazienti hanno avuto un miglioramento nella loro edema maculare dopo la sospensione del tiazolidinedione. I pazienti con diabete dovrebbero avere visite oculistiche regolari da un oculista secondo le norme vigenti di cura. I pazienti con diabete che riferiscono sintomi visivi dovrebbero essere prontamente riferite ad un oculista, a prescindere dei pazienti sottostanti farmaci o altri reperti fisici vedere le reazioni avverse (6.1). La terapia con pioglitazone ovulazione, come altri tiazolidinedioni, può causare ovulazione in alcune donne anovulatorie in premenopausa. Di conseguenza, questi pazienti possono essere ad aumentato rischio di gravidanza durante l'assunzione di Duetact vedere Uso in popolazioni specifiche (8.1). Questo effetto non è stata valutata in studi clinici, quindi la frequenza di questo evento non è noto. Si raccomanda la contraccezione adeguata in tutte le donne in pre-menopausa trattate con Duetact. Macrovascolari I risultati ci sono stati studi clinici che stabiliscono prova conclusiva della riduzione del rischio macrovascolare con Duetact o di qualsiasi altro farmaco antidiabetico. Reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse gravi sono discussi altrove nel etichettatura: anemia emolitica vedi avvertenze e precauzioni (5.9) Clinical Trials esperienza perché le sperimentazioni cliniche sono condotte in condizioni molto diverse, velocità di reazione avverse osservate negli studi clinici di un farmaco non può essere direttamente rispetto ai tassi negli studi clinici di un altro farmaco e può non riflettere i tassi osservati nella pratica. Gli eventi avversi riportati in almeno 5 dei pazienti nei controllate 16 settimane studi clinici tra placebo più una sulfonilurea e pioglitazone (15 mg e 30 mg combinato) più bracci di trattamento sulfoniluree erano infezioni delle alte vie respiratorie (15.5 e 16.6), lesioni accidentali (8.6 e 3.5), ed edema edema combinato / periferico (2.1 e 7.2), rispettivamente. L'incidenza e il tipo di eventi avversi riportati in almeno 5 dei pazienti in ogni gruppo di trattamento combinato dallo studio di 24 settimane ha confrontato pioglitazone 30 mg più una sulfonilurea e pioglitazone 45 mg più una sulfonilurea sono riportati nella tabella 1, il tasso di eventi avversi derivanti la sospensione dello studio tra i due gruppi di trattamento è stata rispettivamente di 6 e 9.7,. Tabella 1. Eventi avversi che si sono verificati in 5 dei pazienti in ogni gruppo di trattamento durante la studio di 24 settimane in noi studi in doppio cieco, l'anemia è stata riportata in 2 dei pazienti trattati con pioglitazone più una sulfonilurea vedere avvertenze e precauzioni (5.9). Oltre 8500 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati trattati con pioglitazone in doppio cieco, studi clinici randomizzati controllati, tra cui 2605 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia macrovascolare trattati con pioglitazone alla sperimentazione clinica proattiva. In questi studi, più di 6000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per sei mesi o più, oltre 4500 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per un anno o più, e più di 3000 pazienti sono stati trattati con pioglitazone per almeno due anni. In sei pool da 16 a 26 settimane in monoterapia controllati con placebo e 16 a 24 settimane studi in terapia add-on, l'incidenza dei ritiri dovuti ad eventi avversi è stata 4,5 per i pazienti trattati con pioglitazone e 5,8 per i pazienti di confronto trattati. Gli eventi avversi più comuni che portano al ritiro hanno riguardato inadeguato controllo glicemico, anche se l'incidenza di questi eventi era inferiore (1.5) con pioglitazone che con placebo (3.0). Nello studio PROactive, l'incidenza dei ritiri dovuti ad eventi avversi è stata 9,0 per i pazienti trattati con pioglitazone e 7,7 per i pazienti trattati con placebo. L'insufficienza cardiaca congestizia è stato l'evento avverso grave più comune che porta al ritiro che si verificano in 1.3 dei pazienti trattati con pioglitazone e 0,6 dei pazienti trattati con placebo. Eventi avversi comuni: 16 a 26 settimane studi in monoterapia: Una sintesi della incidenza e il tipo di eventi avversi comuni riportati in tre riunite da 16 a 26 settimane controllati con placebo studi in monoterapia di pioglitazone è fornita nella tabella 2. Condizioni che sono riferito rappresentano quelli che si sono verificati con un'incidenza di 5 casi e più comunemente in pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo. Nessuno di questi eventi avversi sono stati correlata alla dose di pioglitazone. Tabella 2. Tre pool da 16 a 26 settimane controllato con placebo studi clinici di pioglitazone monoterapia: Gli eventi avversi riportati con un'incidenza 5 e più comunemente in pazienti trattati con pioglitazone rispetto ai pazienti trattati con placebo I pazienti con diabete di tipo 2 e di classe NYHA II o di classe III precoce insufficienza cardiaca congestizia sono stati randomizzati a ricevere 24 settimane di trattamento in doppio cieco con pioglitazone a dosi giornaliere di 30 mg a 45 mg (N262) o gliburide a dosi giornaliere di 10 mg a 15 mg (N256). Una sintesi della incidenza di eventi avversi legati alla insufficienza cardiaca congestizia riportata in questo studio è fornita in Tabella 5. Tabella 5. trattamento-emergenti eventi avversi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) nei pazienti con classe NYHA II o III Insufficienza cardiaca congestizia trattata con Pioglitazone o Glyburide Number () di soggetti morte per cause cardiovascolari (aggiudicato) ricovero in ospedale durante la notte per un peggioramento CHF (aggiudicato) di emergenza visita spazio per CHF (aggiudicato) I pazienti CHF progressione durante lo studio congestizia eventi di insufficienza cardiaca che porta al ricovero in ospedale che si è verificato durante la studio PROactive sono riassunti nella Tabella 6. Tabella 6. trattamento-emergenti eventi avversi di insufficienza cardiaca congestizia (CHF) in PROactiveTrial Nello studio PROactive, 5238 pazienti con diabete di tipo 2 e con una storia di malattia macrovascolare sono stati randomizzati a pioglitazone (N2605), forza-titolato fino a 45 mg al giorno o placebo (N2633), oltre a standard di cura. Quasi tutti i pazienti (95) sono stati ricevere farmaci cardiovascolari (beta-bloccanti, ACE-inibitori, sartani, calcio-antagonisti, nitrati, diuretici, l'aspirina, statine, fibrati e). Al basale, i pazienti avevano un'età media di 62 anni, durata media del diabete di 9,5 anni, e la media di HbA1c di 8.1. La durata media del follow-up è stata di 34,5 mesi. L'obiettivo primario di questo studio è stato quello di esaminare l'effetto di pioglitazone sulla mortalità e la morbilità macrovascolare nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 che erano ad alto rischio di eventi macrovascolari. La variabile primaria di efficacia era il tempo alla prima occorrenza di qualsiasi evento in un endpoint composito cardiovascolare che comprendeva la mortalità per tutte le cause, infarto miocardico non fatale (MI) compreso silenziosa infarto miocardico, ictus, sindrome coronarica acuta, intervento cardiaco tra cui bypass aortocoronarico o intervento percutaneo, amputazione maggiore della gamba sopra la caviglia, e la chirurgia di bypass o di rivascolarizzazione nella gamba. Un totale di 514 (19,7), i pazienti trattati con pioglitazone e 572 (21,7) pazienti trattati con placebo ha sperimentato almeno un evento dal primario composito (hazard ratio 0.90 95 Intervallo di confidenza: 0,80, 1,02 p0.10). Anche se non vi era alcuna differenza statisticamente significativa tra pioglitazone e placebo per l'incidenza di tre anni di un primo evento all'interno di questa composita, non vi è stato alcun aumento della mortalità o un totale di eventi macrovascolari con pioglitazone. Il numero di prime occorrenze e total singoli eventi che contribuiscono alla endpoint composito primario è mostrato nella Tabella 7. Tabella 7. PROactive: Numero di primo e Total Events Per ogni componente all'interno del infarto miocardico cardiovascolare endpoint composito non-fatale (MI) acuta coronarica La sindrome cardiaca intervento (CABG / PCI) Maggiore amputazione della gamba CABG bypass coronarico innesto di intervento percutaneo aumento di peso dose-correlati PCI si verifica quando pioglitazone è usato da solo o in combinazione con altri farmaci antidiabetici. Il meccanismo di aumento di peso non è chiaro, ma probabilmente comporta una combinazione di ritenzione di liquidi e l'accumulo di grasso. Tabelle 8 e 9 riassumono i cambiamenti del peso corporeo con pioglitazone e placebo nel 16 a 26 settimane randomizzato, in doppio cieco monoterapia e 16 a 24 settimane combinazione di add-on sperimentazioni di terapia e nel processo proattivo. Tabella 8. Peso Changes (kg) rispetto al basale durante randomizzato, in doppio cieco studi clinici edema indotto da prendere pioglitazone è reversibile quando pioglitazone è interrotto. L'edema solito non richiede l'ospedalizzazione se non c'è coesistente insufficienza cardiaca congestizia. Una sintesi della frequenza e il tipo di eventi avversi che si verificano in edema indagini cliniche di pioglitazone è fornita in Tabella 10. Tabella 10. Eventi avversi di edema in pazienti trattati con pioglitazone Nota: i termini preferiti di edema periferico, edema generalizzato, edemi e ritenzione di liquidi sono stati combinati per formare il termine complessivo di non c'è stata alcuna evidenza di epatotossicità indotta pioglitazone nel database degli studi clinici con pioglitazone controllato fino ad oggi. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, 3 anni di studio che ha confrontato pioglitazone al gliburide come add-on a metformina e la terapia insulinica è stato specificamente progettato per valutare l'incidenza di elevazione del siero ALT superiori a tre volte il limite superiore del range di riferimento, misurata ogni otto settimane per le prime 48 settimane dello studio successivamente ogni 12 settimane. Un totale di 3/1051 (0,3) pazienti trattati con 9/1046 (0,9) pazienti pioglitazone e trattati con gliburide ALT sviluppato valori superiori a tre volte il limite superiore del range di riferimento. Nessuno dei pazienti trattati con pioglitazone nel database degli studi clinici pioglitazone controllato ad oggi hanno avuto un siero ALT superiore a tre volte il limite superiore del range di riferimento ed un corrispondente bilirubina totale superiore a due volte il limite superiore dell'intervallo di riferimento, una combinazione predittiva del potenziale di grave danno epatico farmaco-indotta. Negli studi clinici con pioglitazone, gli eventi avversi di ipoglicemia sono stati riportati basati sul giudizio clinico degli investigatori e non hanno richiesto la conferma con i test pungidito glucosio. In 16 settimane add-on a processo sulfonilurea, l'incidenza di ipoglicemia riportata è stata 3,7 con pioglitazone 30 mg e 0,5 con il placebo. In 16 settimane add-on a processo di insulina, l'incidenza di ipoglicemia riportata è stata 7.9 con pioglitazone 15 mg, 15,4 con pioglitazone 30 mg, e 4,8 con il placebo. L'incidenza di ipoglicemia riportata è stata più alta con pioglitazone 45 mg rispetto a 30 mg di pioglitazone in entrambe le 24 settimane di add-on a processo sulfonilurea (15,7 contro 13,4) e nel 24 settimane add-on a prova di insulina (47,8 contro 43,5) . Tre pazienti in questi quattro prove sono stati ricoverati in ospedale a causa di ipoglicemia. Tutti e tre i pazienti ricevevano pioglitazone 30 mg (0,9) in 24 settimane add-on a processo di insulina. Un ulteriore 14 pazienti hanno riportato ipoglicemia grave (definita come causando notevoli interferenze con i pazienti attività abituali) che non richiedono il ricovero in ospedale. Questi pazienti sono stati trattati con pioglitazone 45 mg in combinazione con sulfonilurea (N2) o pioglitazone 30 mg o 45 mg in combinazione con insulina (N12). Urinaria vescica Tumori I tumori sono stati osservati nella vescica urinaria di ratti maschi nello studio di carcinogenesi di due anni vedere non clinico Tossicologia (13.1). In due studi di 3 anni, in cui pioglitazone è stato confrontato con placebo o gliburide, c'erano 16/3656 (0,44) segnalazioni di cancro alla vescica nei pazienti che assumono pioglitazone rispetto a 5/3679 (0.14) in pazienti che non assumono pioglitazone. Dopo aver escluso i pazienti in cui l'esposizione al farmaco in studio è stato meno di un anno, al momento della diagnosi di cancro alla vescica, ci sono stati sei (0,16) casi di pioglitazone e due (0,05) i casi trattati con placebo. Ci sono troppo pochi eventi di cancro alla vescica per stabilire la causalità. Gli eventi avversi che si sono verificati in studi clinici controllati con placebo e glimepiride in monoterapia, diversi da ipoglicemia, inclusi: cefalea (7.8 e 8.2), lesioni accidentali (3.4 e 5.8), sindrome influenzale (4.4 e 5.4), nausea (3.4 e 5.0) e vertigini (2.4 e 5.0), rispettivamente. In uno, in doppio cieco, in monoterapia, controllato con placebo, randomizzato di 14 settimane la durata, i pazienti già in terapia con sulfonilurea sono stati sottoposti a un periodo di washout di 3 settimane poi sono stati randomizzati a glimepiride 1 mg, 4 mg, 8 mg o placebo. I pazienti randomizzati a glimepiride 4 mg o 8 mg sono stati sottoposti costretto titolazione da una dose iniziale di 1 mg a queste dosi finali, come tollerato. L'incidenza di possibili ipoglicemia (definita dalla presenza di almeno un sintomo che il ricercatore ritiene possa essere correlato a ipoglicemia una misurazione del glucosio concomitante non era richiesto) era 4 per glimepiride 1 mg, 17 per glimepiride 4 mg, 16 per glimepiride 8 mg e 0 per il placebo. Tutti questi eventi sono stati auto-trattata. In uno, in doppio cieco, in monoterapia, controllato con placebo, randomizzato di 22 settimane la durata, i pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 1 mg di glimepiride o placebo al giorno. La dose di glimepiride è stata titolata a un target glicemia a digiuno di 90 a 150 mg / dL. dosi giornaliere finali di glimepiride sono stati 1, 2, 3, 4, 6 o 8 mg. L'incidenza complessiva di ipoglicemia possibile (come sopra definito per la sperimentazione di 14 settimane) per glimepiride rispetto al placebo è stata del 19,7 vs. 3,2. Tutti questi eventi sono stati auto-trattata. Glimepiride, come tutte le sulfoniluree, può causare aumento di peso. Negli studi clinici, reazioni allergiche, come prurito, eritema, orticaria, e morbillo o eruzioni maculopapulose, avvenuta in meno di 1 su pazienti trattati con glimepiride. Questi possono risolvere pur continuando il trattamento con glimepiride. Ci sono segnalazioni post-marketing di reazioni allergiche più gravi (ad esempio dispnea, ipotensione, shock) vedi avvertenze e precauzioni (5.3). Elevata alanina aminotransferasi (ALT) In 11 pool studi clinici controllati con placebo di glimepiride, 1,9 dei pazienti trattati con glimepiride e 0,8 dei pazienti trattati con placebo sviluppati sierica superiore a due volte il limite superiore del range di riferimento. Pioglitazone può causare diminuzioni di emoglobina ed ematocrito. Negli studi in monoterapia controllati con placebo, i valori medi di emoglobina è diminuito di 2 a 4 nei pazienti trattati con pioglitazone rispetto ad una variazione media dell'emoglobina -1 a 1 in pazienti trattati con placebo. Questi cambiamenti si sono verificati in primo luogo entro i primi 4 a 12 settimane di terapia e sono rimasti relativamente costanti da allora in poi. Questi cambiamenti possono essere correlati ad un aumento del volume plasmatico associata alla terapia con pioglitazone e non sono suscettibili di essere associati con eventuali effetti ematologici clinicamente significativi. Durante la misurazione protocollo specificato di siero creatina (CPK) nel corso di studi clinici con pioglitazone, un'elevazione isolato in CPK a più di 10 volte il limite superiore del range di riferimento è stato notato in nove (0,2) pazienti trattati con pioglitazone (valori di 2150 a 11400 IU / L) e in nessuno dei pazienti trattati confronto. Sei di questi nove pazienti hanno continuato a ricevere pioglitazone, due pazienti sono stati notati per avere l'elevazione CPK l'ultimo giorno di dosaggio e un paziente pioglitazone interrotto a causa della elevazione. Questi aumenti risolti senza conseguenze cliniche apparente. Il rapporto di questi eventi al trattamento con pioglitazone è sconosciuta. L'esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-approvazione di pioglitazone e glimepiride. Poiché queste reazioni sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensione incerta, non è generalmente possibile stimare in modo attendibile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l'esposizione al farmaco. insufficienza epatica fatale e non fatale vedere Avvertenze e precauzioni (5.5). Segnalazioni post-marketing di insufficienza cardiaca congestizia sono stati riportati in pazienti trattati con pioglitazone, con e senza malattia cardiaca precedentemente conosciuto e con e senza concomitante somministrazione di insulina. Nell'esperienza post-marketing, ci sono state segnalazioni di aumenti insolitamente rapidi di peso e aumenta superiore a quella generalmente osservata negli studi clinici. I pazienti che soffrono di tali aumenti dovrebbero essere valutati per l'accumulo di liquidi e gli eventi correlati ai volumi come l'edema eccessivo e insufficienza cardiaca congestizia vedere Boxed Warning e avvertenze e precauzioni (5.1). Iponatremia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), più spesso in pazienti che sono in altri farmaci o che hanno condizioni mediche noti per causare iponatriemia o aumentare il rilascio di ormone antidiuretico Interazioni con altri farmaci Forte CYP2C8 inibitori un inibitore del CYP2C8 (ad esempio gemfibrozil) in modo significativo aumenta l'esposizione (area sotto la curva concentrazione sierica-time o AUC) e l'emivita (t) di pioglitazone. Pertanto, la dose massima raccomandata di pioglitazone è di 15 mg al giorno, se usato in combinazione con gemfibrozil o altri inibitori del CYP2C8 forti. Dal momento che la dose minima di pioglitazone in Duetact superiore a 15 mg, i pazienti che assumono in concomitanza inibitori CYP2C8 forti dovrebbero passare a singoli componenti di Duetact, a meno che il medico che prescrive determina che il beneficio di Duetact chiaramente superiore al rischio di una maggiore esposizione pioglitazone vedere Dosaggio e somministrazione (2.3) e Farmacologia clinica (12.3). CYP2C8 induttori un induttore del CYP2C8 (ad esempio rifampicina) può diminuire in modo significativo l'esposizione (AUC) di pioglitazone. Pertanto, se un induttore del CYP2C8 viene avviato o arrestato durante il trattamento con pioglitazone, possono essere necessari cambiamenti nel trattamento del diabete in base alla risposta clinica senza superare la dose massima giornaliera raccomandata di 45 mg per pioglitazone vedere Farmacologia Clinica (12.3). I farmaci che influenzano il metabolismo del glucosio Un certo numero di farmaci influenzano il metabolismo del glucosio e possono richiedere un aggiustamento della dose Duetact e un monitoraggio particolarmente attento per ipoglicemia o peggioramento del controllo glicemico. I seguenti sono esempi di farmaci che possono aumentare l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree tra glimepiride, un componente di Duetact, che aumentano la suscettibilità e / o intensità di ipoglicemia: farmaci per via orale anti-diabetici, acetato di pramlintide, l'insulina, enzima di conversione dell'angiotensina ( ACE) inibitori, antagonisti del recettore H2, fibrati, propossifene, pentossifillina, gli analoghi della somatostatina, steroidi anabolizzanti e androgeni, ciclofosfamide, phenyramidol, guanetidina, fluconazolo, sulfinpirazone, tetracicline, claritromicina, disopiramide, chinoloni, e quei farmaci che sono altamente legato alle proteine, come la fluoxetina, anti-infiammatori farmaci, salicilati, sulfamidici, cloramfenicolo, cumarine, probenecid e monoamino ossidasi inibitori non steroidei. Quando questi farmaci sono somministrati a un paziente trattato Duetact, monitorare il paziente da vicino per ipoglicemia. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve Duetact, monitorare il paziente da vicino per un peggioramento del controllo glicemico. I seguenti sono esempi di farmaci che possono ridurre l'effetto ipoglicemizzante delle sulfaniluree tra cui glimepiride, che portano a un peggioramento del controllo glicemico: danazolo, glucagone, somatropina, inibitori della proteasi, i farmaci atipici antipsicotici (ad esempio olanzapina e clozapina), barbiturici, diazossido, lassativi, rifampicina, tiazidi e altri diuretici, corticosteroidi, fenotiazine, ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, la fenitoina, acido nicotinico, simpaticomimetici (ad esempio epinefrina, salbutamolo, terbutalina), e isoniazide. Quando questi farmaci sono somministrati a un paziente trattato Duetact, monitorare il paziente da vicino per un peggioramento del controllo glicemico. Quando questi farmaci vengono ritirati da un paziente che riceve Duetact, monitorare il paziente da vicino per ipoglicemia. I beta-bloccanti, clonidina e reserpina possono sia potenziare che indebolire Duetacts effetto ipoglicemizzante. Sia l'assunzione di alcol acuta e cronica può potenziare o indebolire l'azione ipoglicemizzante di Duetact in modo imprevedibile. I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono farmaci simpaticolitici come i beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina. stato segnalato Miconazolo una potenziale interazione tra miconazolo orale e sulfoniluree che portano a grave ipoglicemia. Se questa interazione si verifica anche con altre forme di dosaggio di miconazolo non è noto. CYP2C9 Interazioni Potrebbe esserci un'interazione tra glimepiride e gli inibitori (ad esempio fluconazolo) e induttori (ad esempio rifampicina) di CYP2C9. Il fluconazolo può inibire il metabolismo di glimepiride, causando un aumento delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare a ipoglicemia. Rifampicina può indurre il metabolismo di glimepiride, causando diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di glimepiride che può portare a un peggioramento del controllo glicemico. La somministrazione concomitante di Colesevelam Colesevelam può ridurre le concentrazioni plasmatiche massime e l'esposizione totale di glimepiride quando i due sono somministrati in concomitanza. Tuttavia, l'assorbimento non si riduce quando la glimepiride viene somministrata quattro ore prima colesevelam. Pertanto, Duetact deve essere somministrato almeno quattro ore prima di vedere Colesevelam Farmacologia Clinica (12.3). USO in specifiche popolazioni di gravidanza Gravidanza Categoria C. Non ci sono studi adeguati e ben controllati su Duetact nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali mostrano un aumento dei tassi di perdita post-impianto, ritardo nello sviluppo, riduzione del peso fetale e ritardo del parto a dosi da 10 a 40 volte la dose massima raccomandata umana. Le concentrazioni di glucosio nel sangue anomali durante la gravidanza sono associati ad una maggiore incidenza di anomalie congenite, così come un aumento della morbilità e della mortalità neonatale. La maggior parte degli esperti raccomandano l'uso di insulina durante la gravidanza per mantenere le concentrazioni di glucosio nel sangue il più vicino possibile alla norma per i pazienti con diabete. In studi riproduttivi sugli animali, ratti e conigli gravidi hanno ricevuto pioglitazone a dosi fino a circa 17 (ratto) e 40 (coniglio) volte la dose massima raccomandata per via orale umano (MRHD) sulla base di superficie corporea (mg / m 2) è stata osservata alcuna teratogenicità . Incrementi di embriotossicità (aumento delle perdite post-impianto ritardo nello sviluppo, riduzione del peso fetale, il parto e in ritardo) si sono verificati in ratti che hanno ricevuto dosi orali di circa 10 o più volte la MRHD (su base mg / m 2). Nessuna tossicità funzionale o comportamentale è stata osservata nella prole del ratto. Quando ratte gravide hanno ricevuto pioglitazone durante la tarda gestazione e l'allattamento, in ritardo di sviluppo post-natale, attribuito alla diminuzione del peso corporeo, si è verificato nella prole ratto a dosi orali materni circa due o più volte la MRHD (mg / m 2 basi). Nei conigli, l'embriotossicità si è verificato a dosi orali di circa 40 volte la MRHD (mg / m 2 basi). In studi su animali non vi era alcun aumento nelle anomalie congenite, ma un aumento delle morti fetali si è verificato nei ratti e conigli a dosi glimepiride 50 volte (ratti) e 0,1 volte (conigli) la dose massima consigliata (sulla base di superficie corporea). Questo fetotossicità, osservati solo a dosi che inducono l'ipoglicemia materna, si crede di essere direttamente correlata all'azione farmacologica (ipoglicemizzante) della glimepiride ed è stato allo stesso modo osservato con altre sulfaniluree. Poiché i dati suggeriscono che anomali di glucosio nel sangue durante la gravidanza è associato ad una maggiore incidenza di anomalie congenite, il trattamento del diabete durante la gravidanza dovrebbe mantenere la glicemia il più vicino possibile alla norma. Non è noto se pioglitazone o glimepiride sono secreti nel latte umano. Tuttavia, altre sulfaniluree sono escreti nel latte umano. La metformina è stata avviata a 500 mg due volte al giorno e titolato alla settimana 12 fino a 1000 mg due volte al giorno (media ultima dose 1365 mg). Gli episodi di lieve ipoglicemia possono essere trattati con glucosio per via orale. Gravi reazioni ipoglicemiche costituiscono le emergenze mediche che richiedono un trattamento immediato. ipoglicemia grave con coma, convulsioni o alterazione neurologica possono essere trattati con glucagone o glucosio per via endovenosa. L'uso concomitante di pioglitazone e una sulfonilurea, la classe di farmaci che comprende glimepiride, è stato approvato in precedenza sulla base di studi clinici in pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati su una sulfonilurea. Per ulteriori informazioni su efficacia e sicurezza pioglitazone e glimepiride monoterapie può essere trovato nelle informazioni di prescrizione per ogni singolo farmaco. Non sono state riscontrate differenze nell'attività farmacologica tra i due enantiomeri. La glimepiride è un bianco a bianco-giallastro, cristallina, inodore polvere praticamente inodore ed è praticamente insolubile in acqua. Pioglitazone riduce la resistenza all'insulina nella periferia e nel fegato con conseguente aumento di smaltimento del glucosio insulino-dipendente e diminuita produzione di glucosio epatico. C max. Glimepiride non si accumula nel siero dopo dosi multiple. legame con le proteine ​​è superiore a 99,5. Urinarie rapporti 6-idrossicortisolo / cortisolo misurati nei pazienti trattati con pioglitazone hanno dimostrato che pioglitazone non è un forte induttore del CYP3A4 enzima. La glimepiride è completamente metabolizzato dal biotrasformazione ossidativa dopo il verificarsi di un IV o dose orale. I metaboliti principali sono il derivato cicloesil idrossi metil (M1) e il derivato carbossilico (M2). M1 è ulteriormente metabolizzato a M2 da uno o più enzimi citosolici. M2 è inattivo. L'escrezione e Eliminazione Dopo la somministrazione per via orale, di circa 15 a 30 della dose di pioglitazone viene recuperata nelle urine. L'eliminazione renale di pioglitazone è trascurabile e il farmaco viene escreto principalmente come metaboliti e loro coniugati. Si presume che la maggior parte della dose orale è escreto nella bile sia invariato o come metaboliti ed eliminato con le feci. Il rapporto tra M1 M2 nelle urine era di circa 3: 2 in due soggetti e 4: 1 in un soggetto. Nessun farmaco originario è stato recuperato da urina o feci. Questi cambiamenti non erano di una grandezza che sarebbe considerato clinicamente rilevante. Non ci sono state differenze tra maschi e femmine nella farmacocinetica di glimepiride quando la regolazione delle differenze nel peso corporeo. La media C max. Glimepiride e glipizide hanno vie metaboliche simili e sono mediate da CYP2C9, pertanto, l'interazione farmaco-farmaco tra il pioglitazone e glimepiride è ritenuto improbabile. Non sono state osservate variazioni di proteine ​​plasmatiche warfarin vincolante. I seguenti dati si basano su risultati degli studi effettuati con pioglitazone o glimepiride singolarmente. Nessun tumori farmaco-indotti sono state osservate in qualsiasi organo. Pioglitazone cloridrato non è risultata mutagena in una serie di studi tossicologici genetici, tra cui la prova batterica di Ames, un test di mutazione genica in avanti cellule di mammifero (CHO / HPRT e AS52 / XPRT), un test in vitro in citogenetica utilizzando cellule CHL, un saggio della sintesi del DNA non programmata , ed un vivo test del micronucleo. Si tratta di circa 35 volte la dose massima raccomandata nell'uomo di 8 mg una volta al giorno a base di superficie. Non vi è stato alcun effetto di glimepiride sulla fertilità maschile del mouse in animali esposti fino a 2500 mg / kg di peso corporeo (1.700 volte la dose umana massima consigliata sulla base di superficie). Glimepiride ha avuto alcun effetto sulla fertilità dei ratti maschi e femmine somministrati fino a 4000 mg / kg di peso corporeo (circa 4.000 volte la dose massima raccomandata nell'uomo sulla base di superficie). Tuttavia, l'efficacia e la sicurezza dei componenti separati sono stati precedentemente stabilito. Questi studi clinici stabilito un vantaggio di pioglitazone nel controllo glicemico dei pazienti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllati durante la terapia con sulfonilurea. Conservare il recipiente ben chiuso e al riparo dall'umidità e l'umidità. Ci possono essere nuove informazioni. Queste informazioni non prende il posto di parlare con il medico circa la sua condizione medica o il trattamento. Conoscere i farmaci che si prendono. Per ulteriori informazioni, si rivolga al medico o al farmacista. Chiamate il vostro medico per un consiglio medico circa gli effetti collaterali. Puoi segnalare gli effetti collaterali a FDA al numero 1-800-FDA-1088. Potrebbe essere pericoloso. Se desiderate maggiori informazioni, parlare con il medico.